早年苦学
蒋士铨先世姓钱，居浙江湖州府长兴县（今湖州市长兴县）九里泷庵画溪头。明末甲申（1644年），祖父钱承荣9岁，因避兵乱与家人失散，随人辗转流落铅山县永平镇，为邑长蒋某收为子嗣，从此宗蒋氏。
清雍正三年（1725年 ）十月二十七日（12月1日）雨夜，蒋士铨降生于南昌垣东街小金台前旧宅，适逢响雷，因得乳名“雷鸣”。他的父亲蒋坚是位秀才，性好任侠，擅长刑名之学，有古烈士遗风，曾长期佐幕于山西泽州，屡雪疑案，为当世所重，著有《求生录》四卷，《晋昌纪狱》二卷，《铁案》、《剑旁诗》、《书法指南辑说》各一卷。他的母亲钟令嘉也知书识礼，工诗善文，著有《柴车倦游集》。士铨出生时，家境清寒，但父母的知书识礼，却使他从小就受到良好的家庭教育。蒋士铨四岁时，他的母亲便断竹篾为波磔点画，攒簇成文，教之识字。稍稍长大后，即教以《四书》、《礼记》、《周易》、《毛诗》等经，使他能够背诵。母亲教子得法，且课督甚严，酷暑严寒，未尝少倦。甚至在病中，仍书以唐诗贴四壁，母抱士铨行走其间，教之低吟以为戏。
十岁时，父亲担心他读书膝下，难免为平常儿，他日为文，亦不免书生态，便将他缚于马背，随他历游燕、赵、秦、魏、齐、梁、吴、楚间，让他目睹崤函、雁门的壮丽，历览太行、王屋之胜景，随后安排他就读于泽州凤台秋木山庄之王氏楼中。凤台王氏是富甲一方的大户，楼接百栋，书连十楹，家藏图书非常丰富，蒋士铨在这里可以尽阅所藏，打下深厚的文学根底。十五岁，始就外傅，受业 于王允升先生，修习完成了《诗》、《书》、《易》、《三礼》、《三传》等九经，同时开始学习作诗。
蒋士铨十五岁学诗，是从李商隐开始的。李商隐之诗格调浓艳，文字华美，带有浓厚的浪漫主义色彩，迎合了少年蒋士铨的需求，他爱之读之，数年中积下了不少的模仿之作。十九岁这年的秋天，蒋士铨于病中咳嗽不能卧，一天晚上独坐绳床，见皎月穿窗，戚然而思，忽有所悟。于是强撑病体，起床点燃残烛，检出屉中所藏淫靡绮丽之书数十册，并所作艳诗四百馀首，尽焚于庭中。又向天泥首悔过，发誓断除妄念。第二天买回《朱子语类》，细加研读，安排好日程自学。经过三个月的自我反思，他的病居然痊愈了。
乾隆九年（1744年）九月，蒋坚举家南下，为士铨聘南昌张氏女，第二年冬天，他们结了婚。婚后，蒋士铨随父归铅山老家，就读于永平北门张氏塾中。这年，正值殿撰金德瑛督学江西，来铅山，他读到蒋士铨诗卷，深以为奇，拔补他为弟子员，对他的试卷给了这样的评语：“喧啾百鸟群，见此孤凤凰，将来未可量也。”此后，士铨便从学于金师，“船窗署斋，一灯侍侧，凡修己待人之道，诗古文词所以及于古，孜孜诲迪，未尝少倦”，一年中他随金师游历了抚州、建昌、吉安、赣州、南安、瑞州等地，广结江西名士，学识大长，诗名浙著。金德瑛曾作诗赞誉他：“蒋生下笔妙天下，万马瘖避骅骝前。……老夫搜罗士如鲫，得尔少隽喜成颠。”
入仕求退
蒋士铨22岁中举，26岁元旦之夜，家中存米仅五斗，生计茫然。初二日，鄱阳县知县黄荻村遣人持南昌知县顾锡书信到蒋士铨家，请他担任《南昌县志》的总纂，他应邀到了南昌。历时二年，《南昌县志》成书，28岁，在南昌东街水口巷买了一所住宅，名之为“藏园”，当年移家于此。
蒋士铨从二十三岁开始北上求仕，却并非一帆风顺。他先后三次进京赴考，都未能遇，直到乾隆二十二年（1757年），他三十三岁才得中进士。但那时中了进士，是不能马上授官的，还得入庶常馆为庶吉士，三年散馆，才能授官。他在庶常馆熬过了三年“尚习雕虫业”的痛苦生活，终于散馆，钦取第一，授翰林院编修。这以后四年中，他曾担任顺天乡试同考官和续文献通考纂修官，一直供职于翰林院，久久未得升迁。他的“我生不愿作公卿，但为循吏死亦足”的愿望也得不到实现，于是，便于乾隆二十九年（1764年）毅然辞官南归了。
蒋士铨好不容易踏上仕途，为什么又匆匆忙忙辞官呢？其中原因，各书所载未详。他自撰的《清容居士行年录》中提到：“裘师颖荐予入景山为内伶填词，或可受上知，予力拒之。八月遂乞假去，画归舟安稳图。”裘师指裘曰修，是蒋的江西同乡，时为工部侍郎，以治水有方深得乾隆器重，所荐之事当非虚妄。但裘既为同乡友人，应当了解蒋士铨的志趣所在，恐不致为有可能“受上知”而荐他去“为内伶填词”。即使所荐非所愿，蒋士铨恐怕也不致因“力拒”而辞官。裘曰修死后，家人请蒋士铨为作墓志，犹对他推崇备至，可见友情之深。因而此说恐为托词，不足为据。
而《铅山县志》有载，蒋士铨名震京师后，“有某显宦欲罗致之，士铨意不屑，自以方枘入圆凿，恐不合，且得祸。钟太安人亦不乐俯仰黄尘中，遂奉以南旋。”某显宦指谁？各书均无记载。惟徐珂《清稗类钞》及《清朝野史大观》直言蒋士铨“以刚介为和珅所抑”，然和珅用事在乾隆四十二、三年以后，此说或出于猜测。
今查赵翼《送蒋心余编修南归》诗，有“敏捷诗如马脱衔，才高翻致谤难缄”之句，且自注曰：“有间之于掌院者，故云。”又王文治送蒋士铨离京诗曰：“亦有达官遭面斥”、“难免谣啄加蛾眉”。赵翼、王文治与蒋士铨同居翰林院，官编修，说他尝面斥达官而遭谣啄于掌院之前，绝非无中生有。同诗，赵又言：“世谓灌夫能骂座，我援泷吏劝书绅”，引《史记》灌夫使酒骂座而遭祸之事，劝蒋急流勇退并要他牢记此话。可见，谗间之事当必有。蒋士铨一生秉性刚直，磊落嵚崎，阮元说他“遇不可于意，虽权贵几微不能容。”很可能就是以面斥达官一事为依据的。这种个性带来的直接后果便是长期抑郁下僚，久不升迁。他曾在《贺新凉· 叠韵留别纪心斋戴匏斋》词中说：“ 衮衮 诸公登台省。看明时，无阙须人补。不才者，义当去。”分明是激愤之情见于言表。综合以上看，蒋士铨的辞官，当为面斥达官而致谤遭谗于掌院，因而长期抑郁下僚，自觉官场污浊，愤而求去的。
南归讲学
蒋士铨辞归后，没有返回江西老家，而选择了虎踞龙蟠的金陵作为自己的第二故乡。这原因一是铅山“本无田里可躬耕”，二是他所敬仰的诗人袁枚住在金陵。蒋士铨与袁枚的订交颇有戏剧性，二十年前，蒋士铨过南京燕子矶，曾题两诗于宏济寺壁，末署“苕生”二字。袁枚往扬州，经过其寺，看见僧壁题诗，以为绝佳。归访年余，后听熊涤斋先生告以“苕生” 姓蒋，名士铨，江西才子也，且为通其意。然而他们却一直没有机会见面，直到蒋士铨辞官归寓金陵，他们才见面订交。后来，袁枚把这段经过录入了《随园诗话》。三是“钟山本姓蒋”，他愿意仿效前人，留下“六代江山两寓公”的佳话。
但是，蒋士铨在南京与袁枚相聚的日子并没有持续多久，乾隆三十一年，他应浙江巡抚熊廉村之聘，主绍兴蕺山书院讲习。在这里，他有机会结交任处泉、刘文蔚等越中诗人，与“越中七子”寻幽探胜，诗酒周旋，他在这里度过了六个春秋。乾隆三十七年，他又应扬州运使郑大进之聘，主持扬州安定书院。在这里结识了“扬州八怪”中之罗聘和画圣王石谷，他们谈诗论画，吟咏山河，交流艺术思想，批判社会现实，创作了大量作品。十年的教育生涯，是诗人创作的丰收季节，也是诗人创作风格的成熟阶段，他的诗从“以少陵昌黎为宗”，到“兼取苏黄”，至此则进入“脱去依傍而为我之诗”的新阶段。他的戏曲创作也在这期间完成了《桂林霜》、《四弦秋》、《雪中人》、《香祖楼》、《临川梦》等重要剧目。
由于慈母的逝世，蒋士铨离开了扬州，奉母归葬于铅山之鹅湖山下。家居服衰期间，他积极向铅山县邑宰建议，修文峰塔，开焦溪坝，兴修紫溪黄柏坂水利，润田六千亩，建试院，开县东两耳门以利群众来往，皆被采纳实施。
乾隆四十二年（1777年），乾隆皇帝南巡，赐诗彭元瑞。称彭与蒋为“江右两名士”，并屡问及之。消息传来，诗人感激涕零，于是，57岁力疾起官，充国史馆纂修官，记名以御史补用,修《开国方略》，计十四卷。59岁得风痹之疾，半体偏废，“二竖忽相厄，末疾医莫瘳。右体从此废，语言为伊嗄”，留滞京中六年，最后以病辞归。三月，袁枚来访。临别时，蒋士铨嘱袁枚为他作墓志铭，并要袁为他的诗集作序。乾隆五十年（1785年）二月二十四日（4月3日）病逝于南昌藏园，终年61岁，后归葬于江西省铅山县永平镇文家桥。 蒋士铨著有《忠雅堂集》43卷，包括文集12卷、诗集27卷及补遗2卷，词集2卷、还附有南北曲。蒋士铨也写词和散文。此外他还是位重要的戏曲作家，他写成杂剧、传奇戏曲16种，均存。其中《临川梦》、《冬青树》等9种，合称《藏园九种曲》。