司马相如原名司马长卿，因仰慕战国时的名相蔺相如而改名。据考证，司马相如出生于巴郡安汉（今四川省南充市蓬安县）；另一说据司马迁的《史记·司马相如列传》记载，为蜀郡（今四川成都）（司马相如字长卿，蜀郡蓬州人也）。少年时代喜欢读书练剑，二十多岁时以訾（钱财）为郎，做了汉景帝的武骑常侍，但这些并非其所好，因而有不遇知音之叹。景帝不好辞赋，待梁孝王刘武来朝时，司马相如才得以结交邹阳、枚乘、庄忌等辞赋家。后来他因病退职，前往梁地与这些志趣相投的文士共事，就在此时他为梁王写了那篇著名的《子虚赋》，并因此被武帝赏识。
琴挑文君
刘武去世后，司马相如离开梁地回到四川临邛（今邛崃市，属四川省直辖成都市代管），生活清贫。临邛令王吉与相如交好，对他说：“长卿，你长期离乡在外，求官任职，不太顺心，可以来我这里看看。”于是相如在临邛都亭住下，王吉天天拜访相如，相如托病不见，王吉更显恭敬。
临邛富人卓王孙得知“（县）令有贵客”，便设宴请客结交，相如故意称病不能前往，王吉亲自相迎，相如只得前去赴宴。“一坐尽倾”。酒酣耳热之际，相如一曲《凤求凰》 ， 表达了对仰慕已久的卓王孙新寡的女儿卓文君的爱慕之情。文君听出了司马相如的琴声，偷偷地从门缝中看他，不由得为他的气派、风度和才情所吸引，也产生了敬慕之情。宴毕，相如又通过文君的侍婢向她转达心意。于是文君深夜逃出家门，与相如私奔到了成都。卓王孙大怒，声称女儿违反礼教，自己却不忍心伤害她，但连一个铜板都不会给女儿。
司马相如的家境穷困不堪，除了四面墙壁之外，简直一无所有。卓文君在成都住了一些时候，对司马相如说：“其实你只要跟我到临邛去，向我的同族兄弟们借些钱，我们就可以设法维持生活了。”司马相如听了她的话，便跟她一起到了临邛。他们把车马卖掉做本钱，开了一家酒店。卓文君当垆卖酒，掌管店务；司马相如系着围裙，夹杂在伙计们中间洗涤杯盘瓦器。
卓王孙闻讯后，深以为耻，觉得没脸见人，就整天大门不出。他的弟兄和长辈都劝他说：“你只有一子二女，又并不缺少钱财。如今文君已经委身于司马相如，司马相如一时不愿到外面去求官，虽然家境清寒，但毕竟是个人材；文君的终身总算有了依托。而且，他还是我们县令的贵客，你怎么可以叫他如此难堪呢？”卓王孙无可奈何，只得分给文君奴仆百人，铜钱百万，又把她出嫁时候的衣被财物一并送去。于是，卓文君和司马相如双双回到成都，购买田地住宅，过着富足的生活。
武帝赏识
过了很久以后，景帝去世，汉武帝刘彻在位。刘彻有一次看到《子虚赋》非常喜欢，以为是古人之作，叹息自己不能和作者同时代。当时侍奉刘彻的狗监（主管皇帝的猎犬）杨得意是蜀人，便对刘彻说：“此赋是我的同乡司马相如所作。”刘彻惊喜之余马上召司马相如进京。司马相如向武帝表示说，“《子虚赋》写的只是诸侯王打猎的事，算不了什么，请允许我再作一篇天子打猎的赋”，这就是内容上与《子虚赋》相接的《上林赋》，不仅内容可以相衔接，文字辞藻也都更华美壮丽。此赋以“子虚”“乌有先生”“亡是公”为假托人物，设为问答，放手铺写，以维护国家统一、反对帝王奢侈为主旨，歌颂了统一大帝国无可比拟的声威，又对最高统治者有所讽谏，开创了汉代大赋的一个基本主题。此赋一出，司马相如被刘彻封为郎。
建元六年（西元前135年），相如担任郎官数年，正逢唐蒙受命掠取和开通夜郎及其西面的僰中，征发巴、蜀二郡的官吏士卒上千人，西郡又多为他征调陆路及水上的运输人员一万多人。他又用战时法规杀了大帅，巴、蜀百姓大为震惊恐惧。皇上听到这种情况，就派相如去责备唐蒙，趁机告知巴、蜀百姓，唐蒙所为并非皇上的本意。他在那儿发布了一张《谕巴蜀檄》的公告，并采取恩威并施的手段，收到了良好的效果。
相如出使完毕，回京向汉武帝汇报。唐蒙已掠取并开通了夜郎，趁机要开通西南夷的道路，征发巴、蜀、广汉的士卒，参加筑路的有数万人。修路二年，没有修成，士卒多死亡，耗费的钱财要用亿来计算。蜀地民众和汉朝当权者多有反对者。这时，邛、笮的君长听说南夷已与汉朝交往，得到很多赏赐，因而多半都想做汉朝的臣仆，希望比照南夷的待遇，请求汉朝委任他们以官职。皇上向相如询问此事，相如说：“邛（qiong，琼）笮（zuo，昨）、冉、駹（mang，忙）等都离蜀很近，道路容易开通。秦朝时就已设置郡县，到汉朝建国时才废除。如今真要重新开通，设置为郡县，其价值超过南夷。”皇上以为相如说得对，就任命相如为中郎将，令持节出使。副使王然于、壶充国、吕越人等，乘坐四匹马驾驭的传车向前奔驰，凭借巴、蜀的官吏和财物去拢络西南夷。相如等到达蜀郡，蜀郡太守及其属官都到郊界上迎接相如，县令背负着弓箭在前面开路，蜀人都以此为荣。于是卓王孙、临邛诸位父老都凭借关系来到相如门下，献上牛和酒，与相如畅叙欢乐之情。卓王孙喟然感叹，自以为把女儿嫁给司马相如的时间太晚，便把一份丰厚的财物给了文君，使与儿子所分均等。司马相如就便平定了西南夷。邛、笮、冉、駹、斯榆的君长都请求成为汉王朝的臣子。于是拆除了旧有的关隘，使边关扩大，西边到达沫水和若水，南边到达牂（zāng，脏）柯，以此为边界，开通了灵关道，在孙水上建桥，直通邛、笮。相如还京报告皇上，皇上特别高兴。他的一篇《难蜀父老》以解答问题的形式，阐明了和少数民族相处的道理，其文苍劲优美，说理透彻，成功地说服了众人，使少数民族与汉廷合作，为开发西南边疆作出了贡献。可惜好景不长，有人告发他接受贿赂，遂遭免官。岁余，被重新启用，仍为郎官。 相如口吃，但却善于写文章。他同卓文君结婚后，很有钱。他担任官职，不太愿意同公卿们一起商讨国家大事，由于身患糖尿病，常借病在家闲呆着，不追慕官爵。他曾经跟随皇上到长杨宫去打猎。这时，天子正喜欢亲自击杀熊和猪，驰马追逐野兽，相如上疏加以劝谏，刘彻认为他说的对。相如还曾经向刘彻献赋，哀悼秦二世行事的过失，以劝诫刘彻。
相如被授官为汉文帝的陵园令。武帝既赞美子虚之事，相如又看出皇上喜爱仙道，趁机说：“上林之事算不得最美好，还有更美丽的。臣曾经写过《大人赋》，未完稿，请允许我写完后献给皇上。”相如认为传说中的众仙人居住在山林沼泽间，形体容貌特别清瘦，这不是帝王心意中的仙人，于是就写成《大人赋》。
元狩五年（西元前118年），相如已因病免官，家住茂陵。天子说：“司马相如病得很厉害，可派人去把他的书全部取回来；如果不这样做，以后就散失了。”派所忠前往茂陵，而相如已经死去，家中没有书。询问相如之妻，她回答说：“长卿本来不曾有书。他时时写书，别人就时时取走，因而家中总是空空的。长卿还没死的时候，写过一卷书，他说如有使者来取书，就把它献上。再没有别的书了。”他留下来的书上写的是有关封禅的事，进献给所忠。所忠把书再进献给天子，天子惊异其书。
相如其他著作，如《遗（wei，魏）平陵侯书》、《与五公子相难》、《草木书》篇没有收录，收录了他在公卿中尤其著名的作品。