早年经历
裴耀卿自幼聪敏，后考中童子举，二十岁时便被任命为秘书省正字、相王府典签。相王李旦对他非常器重，让他与府掾丘悦、文学韦利器一同在王府轮值，以备顾问，称为学直。
累职升迁
景云元年（710年），李旦继位，是为唐睿宗。裴耀卿被授为国子监主簿，后历任詹事府府丞、河南府士曹参军、考功司员外郎、右司郎中、兵部郎中。
开元元年（713年），唐玄宗任命裴耀卿为长安令。当时，长安县实行配户和市法，以官府名义按户征购财物，百姓深受其苦。裴耀卿到任后，改征豪富之家，并预先支付钱款，杜绝奸邪欺瞒的弊病。他在长安任职二年，宽严得当，离任后受到百姓怀念。
开元十三年（725年），裴耀卿担任济州刺史。不久，唐玄宗封禅泰山，路经济州。裴耀卿在正税外临时加税，但是处置得当，既接待了皇帝，也没有过重剥削百姓，得到唐玄宗的赞赏。此后，裴耀卿历任宣州刺史、冀州刺史、户部侍郎。
开元二十年（732年），信安王李祎率军攻打契丹。裴耀卿作为李祎的副将，携带二十万匹绢帛前往奚族部落，赏赐立功奚官。他认为番族见利忘义，必会对自己加以劫掠，于是命部下提前出发，分道同时前去，只用一天时间便把全部财物发送完毕。当时，突厥、室韦等族果然在交通要道上伏兵拦截，但裴耀卿早已返回。
担任宰相
开元二十一年（733年），关中久雨，长安发生饥荒。唐玄宗准备移驾洛阳，特意召见时任京兆尹的裴耀卿，询问赈灾之策。裴耀卿分析当前形势，建议疏通漕运，征调江淮粮赋，以充实关中。唐玄宗对此非常赞同。十月，裴耀卿被任命为黄门侍郎、同中书门下平章事，并充任江淮河南转运使。
开元二十二年（734年），裴耀卿升任侍中。当时，他沿黄河建置河阴仓、集津仓、三门仓，征集天下租粮，由孟津溯河西上，三年时间便积存粮米七百万石，省下运费三十万缗。有人劝他将省下的钱财交给皇帝，以表明功劳。裴耀卿却奏请唐玄宗，将这笔钱款充作官府的和市费用。
开元二十四年（736年），李林甫告发中书侍郎严挺之徇私枉法，中书令张九龄却为严挺之辩护。唐玄宗认为张九龄结交朋党，罢去他的宰相之职。裴耀卿与张九龄交好，素受李林甫的嫉恨，也因此事牵累，被免去相位，改任尚书左丞相（虚职），封赵城侯。
两谏玄宗
开元二十五年（737年），夷州刺史杨浚因贪赃被判为死罪。唐玄宗为他减刑，命杖打六十，流放古州。裴耀卿进谏道：“刺史、县令是一方父母官，受到民俗风化的瞻望，当众受辱，不符合尊敬官长、树立风气的宗旨。如今正值盛夏，若受杖刑，则必九死一生。请陛下停止杖刑。”唐玄宗同意了他的请求。
开元二十八年（740年），唐玄宗为嘉奖盖嘉运击败突骑施之功，任命他为河西陇右节度使，让他抵御吐蕃。盖嘉运却依恃战功，日夕宴饮，不及时赴任。裴耀卿进谏道：“盖嘉运虽然精劲勇烈，但骄傲自大，不足以成事。如今盛秋正是加强边防之时，盖嘉运却沉溺于酣饮，自以为无事，陛下不可不加以注意。若不能调换将帅，那就应下诏严命，督促他限期到任。”唐玄宗选择催促盖嘉运赴任。后来，盖嘉运果然无功而回。
晚年生活
天宝元年（742年），裴耀卿改任尚书右仆射，不久又改任左仆射。
天宝二年（743年）。裴耀卿病逝，终年六十三岁，追赠太子太傅，谥号文献。