早年事迹
父亲蔡彦高，金陵府全椒县居民。 母亲洪氏，虔诚的佛教徒，奉观音大士，一夜因梦见观世音菩萨抱送童子而有孕。七岁时，钟爱他的叔父病死，德清开始思索生死去来的问题。德清九岁时，常随母亲至寺院礼佛，能背诵《普门品》。嘉靖三十六年（西元一五五七），德清十二岁，辞亲入报恩寺依西林永宁和尚诵习经教，兼习儒学及古文诗赋。不久，即能背诵《法华经》，并博通内外黄老之学。
求法因缘
十九岁，德清往谒栖霞山云谷法会禅师领受禅法，读到《中峰广录》时，体会禅中三昧，乃决志参禅，便返回报恩寺出家，受具足戒。一日，听和尚讲《华严玄谈》，至十玄门、海印森罗常住处，恍然了悟法界圆融无尽之旨，因而恳切仰慕华严宗清凉澄观法师的为人，自字“澄印”。
自号憨山
隆庆五年（1571），他北游参学，先至北京听讲《法华》和唯识，并参徧融（真圆）、笑岩（德宝）二巨匠，请示禅要。继往游五台山，见北台憨山风景奇秀，即有取为自号之意。不久又回北京西山，获识当时名士王凤洲、汪次公、欧桢伯等，以诗文相唱酬。
万历二年（1574）他又离京行脚，游嵩山、洛阳，至山西蒲州会见妙峰，和他同上五台山，居北台之龙门，专事参禅。万历四年（1576），袾宏游五台山，与憨山叙谈五日，使其深受禅净兼修思想的影响。万历九年（1581），神宗慈圣太后派人至五台山设“祈储道场”并修造舍利塔，他和妙峰共建无遮会为道场回向。越年在山讲《华严玄谈》，听众近万人。
万历十一年（1583），德清赴东海牢山（山东崂山）那罗延窟结庐安居，开始用憨山为别号。皇太后遣使送三千金为他建庵居住，当时山东遭灾荒，他即建议将此费全数施舍给灾民。万历十四年（1586），神宗印刷大藏经十五部分送全国名山，慈圣太后特送一部与东海牢山，因无处安置，又施材修寺，称海印寺。同年，真可（达观）与弟子道开为刻藏事特来访他，住了两旬而去。万历二十年（1592），他访达观于房山上方山，同游石经山，巡礼隋静琬所刻石经。时静琬塔院为僧所卖，达观出资赎回，德清撰《复涿州石经山琬公塔院记》。
充军广东
万历二十三年（1595），神宗不满意皇太后为佛事耗费巨资，恰恰太后又派了个当时大臣所忌的使者送经到牢山，这样就迁罪于德清。他从北京回来，被捕下狱，以私创寺院罪名充军去广东雷州。他于十月间携侍者福善南行，至韶关，入曹溪南华寺礼六祖肉身，越三年三月到达雷州。时雷州旱荒，饥民死亡载道，他发动群众掩埋并建济度道场。八月间，镇府令他还广州，当地官民仰慕他的学德，经常有人去访问他。他即以罪犯服装登座为众说法，创开岭南的佛教风气。
住持曹溪
万历二十八年（1600）秋，南韶长官祝公请他入曹溪，时南华寺衰落已久，他到寺后，开辟祖庭，选僧受戒，设立僧学，订立清规，一年之间，百废俱兴。万历三十一年（1603），达观在京师因《妖书》事，被捕下狱，又累及德清，仍被遣还雷州。这中间他曾渡海游海南岛，访苏东坡故居，作《琼海探奇记》。
万历三十四年（1606）八月，明廷大赦，德清于是再回曹溪。他为复修南华寺大殿，自往端州采运大木。有僧挟嫌诬他私用净财，讼于按察院，他船居芙蓉江上二年待讯，大病几死。后来虽真相大白，他却坚决辞去曹溪的住持，至广州长春庵，为众讲经。
结缘庐山
万历四十一年（1613），他从广州至衡阳，居灵湖万圣寺。缁素又在寺傍为他建成昙华精舍。他在衡阳写成了《楞严通议》、《法华通议》、《起信论略疏》，并自开讲。
万历四十四年（1616）四月，他离湖南，至九江，登庐山。九江四众弟子为建静室于五乳峰下，他很爱其环境幽寂，有终老其地之意。后到径山，即为达观举行荼毗佛事并撰塔铭。
万历四十五年（1617）正月，他又去杭州云栖寺为袾宏作《莲池大师塔铭》。时各地僧徒领袖在西湖集会欢迎他，盛况一时。归途经苏州、华严学者巢松、一雨请入华山游览。又被弟子洞闻、汉月及居士钱谦益迎至常熟虞山，说法于三峰清凉寺。同年五月回庐山。
这时九江众弟子为他在五乳峰下扩建道场，他即命名为法云寺，于此为众开讲《法华》、《楞严》、《金刚》、《起信》、《唯识》诸经论，并效远公六时礼念，专心净业。又为继续华严一宗的遗绪，据《清凉疏钞》撰成《华严经纲要》八十卷。
圆寂前后
天启二年（1622），德清应韶阳太守张公之请，再入曹溪，为众说戒讲经。天启三年十月示微疾，向大众宣布道：“老僧世缘将尽矣！”有僧请他垂一言，他说：“金口所演，尚成故纸，我又何为？”（《憨山大师传》，《憨山老人梦游集》卷五十五），后焚香趺坐而逝，世寿七十八，僧腊五十九，諡号“弘觉禅师”，后人为他立塔于南华寺天子岗。崇祯十三年（1640），弟子们将遗骸漆布升座，安放塔院，即今曹溪南华寺内供奉的憨山肉身像。（刘起相《本师憨山大和尚灵龛还曹溪供奉始末》）。
憨山德清灵龛于天启四年正月二十一日归匡山。因匡山地多阴，不便安葬，经二十年后又从匡山重返广东曹溪。大众开灵龛瞻视，见大师结双跏趺坐，面色鲜红，爪发犹生，衣服尚新，只是开龛以后立即见风零星飘碎。当时有一僧人建议依天竺的方法，用海南栴檀末涂其体。众人同意他的作法，此僧人涂罢以后即离去不见。然后弟子们恭恭敬敬为大师肉身披上了千佛衣，供奉于憨山寺内。