早期经历
朱厚熜，兴献王朱祐杬之次子。兴献王封地位于今湖北省钟祥市，明朝时是三大府之一的承天府，正德二年（1507年）9月16日，朱厚熜出生于湖广安陆（今湖北钟祥市）的兴王府。他的父亲朱祐杬是明宪宗第四子，于成化二十三年七月十一日（1487年7月30日）受封兴王，弘治七年九月十八日（1494年10月16日）就藩湖广安陆州。朱厚熜的母亲蒋氏是北京中兵马指挥使（追封玉田伯）蒋斅的女儿，她于1493年与朱祐杬成亲，1494年随朱祐杬就藩安陆。
朱厚熜幼时就聪敏过人，兴王教他读诗几次后就能准确背诵。稍大以后在父亲的指导下学习古籍，通《孝经》、《大学》及修身齐家治国之道。不仅如此，兴王还让他参加王府的祭祀和典礼，因此他很小的时候便熟悉了各种礼仪和规范。
正德十四年六月十七日（1519年7月13日），兴王朱祐杬病薨，年仅12岁的朱厚熜袭为兴王，朱厚熜在长史袁宗皋的辅佐下接管王府。
承袭皇位
由于武宗没有子嗣，早在武宗弥留之际，杨廷和替皇帝起草遗诏：“皇考孝康敬皇帝亲弟兴献王次子，聪明仁孝，德器夙成，伦序当立，已遵奉祖训兄终弟及之文，告于宗庙，请于慈寿皇太后，与内外文武群臣合谋同词，即日遣官迎取来京，嗣皇帝位。”
正德十六年（1521年）4月20日，明武宗驾崩。首辅杨廷和预料到之后的继承人问题，他援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则，在武宗逝世前五天以皇帝的名义颁布敕令，令朱厚熜缩短为其父服丧时间，并承袭兴王爵位。武宗驾崩后的当天，杨廷和让司礼监请太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。
正德十六年（1521年）4月22日，一个由司礼监、皇室和朝廷代表组成的使团前往安陆，朱厚熜以兴王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往北京。
在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。根据杨廷和的安排，要礼部用太子的礼仪迎接朱厚熜，即由东华门入，居文华殿。但朱厚熜并不接受这种方案，他对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。
正德十六年（1521年）5月27日，朱厚熜正式即皇帝位，次年改元嘉靖。
即位不久后，嘉靖帝与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为嘉靖帝皇考（即宗法意义上的父亲），以及嘉靖帝生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的大礼议之争。嘉靖帝不顾朝臣反对，追尊生父为兴献帝后又加封为献皇帝、生母为兴国皇太后，改称孝宗敬皇帝曰“皇伯考”。嘉靖十七年（1538年）九月，兴献帝被追尊为“睿宗知天守道洪德渊仁宽穆纯圣恭简敬文献皇帝”，并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在武宗之上，改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以嘉靖帝的胜利最终结束。
嘉靖中兴
嘉靖朝前期，嘉靖帝力革前朝时弊，励志效法太祖、像成祖推行“新政”，在张璁的辅助下大刀阔斧推行了改革：大赦天下，抑制宦官，整顿朝纲，诛杀了钱宁、江彬等佞臣，还土地于民，鼓励农耕，治理水灾，汰除军校匠役十万余人，极大地缓解了当时激烈的社会经济矛盾。他吸取了前朝宦官当权乱政的教训，对宦官严加管束，中央集权得到复兴和加强，使朝政为之一新。减轻租银，整顿赋役，赈济灾荒；勘查皇庄和勋戚庄园，还地于民，鼓励耕织；体恤民情，集异纳谏，勤于政务；征剿倭寇，清除外患，整顿边防。内容广泛，成效显著。这期间，“资本主义”开始萌芽，文化科技空前繁荣，优秀作品和杰出人物大量涌现，“天下翕然称治”。
崇奉道教
中年的嘉靖帝日渐腐化，滥用民力大事兴建，迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，二十年不理朝政。方士、道士们利用世宗梦想长生不死和灵瑞现象的迷信，屡行诈骗之术，万般愚弄嘉靖，使每年不断修设斋醮，造成巨大的靡费。
嘉靖二十一年（1542年）十月，爆发“壬寅宫变”，几死于宫女之手。此后嘉靖帝移居西苑，此后首辅严嵩专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈炼等朝臣惨遭杀害；吏治败坏，爆发多起民变；边事废弛，1524年以后爆发多起大同兵变，1535年爆发辽东兵变，1560年爆发振武营兵变；长城北方蒙古鞑靼俺答汗寇边，倭寇侵略中国东南沿海，后赖朱纨、戚继光、俞大猷等人率军肃清。在此期间，葡萄牙人于1553年取得入居澳门的特权。
后期，嘉靖帝为了缓和社会矛盾，采取厘革缩弊、振兴纲纪等改革措施，下令退还一些被侵占的民田，汰除军校匠役10万余人，开创了嘉靖年间的“新政”时期，得到朝野上下的拥护。
去世
随着嘉靖帝年龄增大加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，处女红的丹药，朱厚熜的身体每况愈下。嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等伪造《诸品仙方》、《养老新书》，制长生妙药献世宗。嘉靖四十五年（1567年）二月，户部主事海瑞上《治安疏》，嘉靖帝大怒，下狱论死，为徐阶所救。嘉靖四十五年十二月十四日(1567年1月23日），嘉靖帝驾崩于乾清宫，年60岁。庙号世宗，谥号钦天履道英毅神圣宣文广武洪仁大孝肃皇帝。葬北京昌平永陵。
嘉靖帝驾崩后，裕王朱载垕继位，年号隆庆。奉先帝世宗皇帝遗诏，“存者召用，殁者恤录，见监者即先释放复职”。以海瑞为代表，赦免了所有谏言诸臣。从这一刻起，揭开了长达十八年隆万大改革的序幕。